Is fadhb thromchúiseach sláinte poiblí domhanda fós galair a iompraítear le corrmhíoltaCuireann friotaíocht mhéadaitheach veicteoirí galair, amhail Culex pipiens pallens, i gcoinne feithidicídí traidisiúnta leis an bhfadhb seo. Sa staidéar seo, dearadh, sintéisíodh agus meastóireacht a rinneadh ar shraith hibridí nua tiaféin-isoquinolinone mar larbhaicídí féideartha. I measc na gcomhdhúl sintéisithe, léirigh díorthaigh 5f, 6, agus 7 gníomhaíocht shuntasach larbhaicídeach i gcoinne larbhaí Culex pipiens pallens le luachanna LC₅₀ de 0.3, 0.1, agus 1.85 μg/mL, faoi seach. Is suntasach gur léirigh gach ceann de na dhá dhíorthach déag tiaféin-isoquinolinone tocsaineacht i bhfad níos airde ná an feithidicíd orgánafosfáit tagartha clóirpirifos (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), rud a dhearbhaíonn tocsaineacht níos fearr na gcomhdhúl seo. Is suimiúil gur léirigh an t-idirmheánach sintéiseach 1a (leath-eistear tiaféine) an chumhacht is airde (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), agus cé nach bhfuil sé optamaithe go hiomlán fós, sháraigh a chumhacht fós cumhacht na ndíorthach deiridh go léir. Léirigh staidéir bhitheolaíocha meicniúla comharthaí néarthocsaineachta láidre, rud a thugann le fios go raibh feidhm choilíneirgeach lagaithe. Dheimhnigh insamhaltaí dugaireachta móilíneacha agus dinimice móilíneacha an breathnóireacht seo, ag nochtadh idirghníomhaíochtaí sonracha láidre le haicéitilcholinesterase (AChE) agus an gabhdóir aicéitilcholine nicotineach (nAChR), rud a thugann le fios go bhféadfadh meicníocht déghníomhaíochta a bheith ann. Dheimhnigh ríomhanna teoiric feidhme dlúis (DFT) na hairíonna leictreonacha fabhracha agus an imoibríochtacht a bhaineann leis na comhdhúile gníomhacha tuilleadh. Féadfaidh an éagsúlacht struchtúrach agus an chumhacht ard chomhsheasmhach atá sa tsraith seo comhdhúile an riosca trasfhriotaíochta a laghdú agus straitéisí bainistíochta friotaíochta a éascú trí rothlú nó teaglaim comhdhúile. Tríd is tríd, léiríonn na torthaí seo gur rogha ghealladh fúthu iad hibridí tiaféin-isoquinolinone chun larbhaicídí den chéad ghlúin eile a fhorbairt a dhíríonn ar chonairí néarfhiseolaíocha veicteoirí feithidí.
Tá moscítí i measc na veicteoirí is éifeachtaí i leith galair thógálacha, ag scaipeadh réimse leathan pataiginí contúirteacha agus ag cur bagairt shuntasach ar shláinte phoiblí an domhain. Tá speicis ar nós Culex pipiens, Aedes aegypti, agus Anopheles gambiae ar eolas go háirithe as víris, baictéir agus seadáin a tharchur, rud a fhágann go dtarlaíonn na milliúin ionfhabhtuithe agus go leor básanna gach bliain. Mar shampla, is veicteoir mór é Culex pipiens d’arbovíris ar nós víreas an Níle Thiar agus víreas einceifilíteas St. Louis, chomh maith le galair seadánacha ar nós maláire éanúil. Léirigh taighde le déanaí freisin go bhfuil ról suntasach ag Culex pipiens i veicteoir agus i dtarchur baictéir dhíobhálacha ar nós Bacillus cereus agus Staphylococcus warwickii, a thruaillíonn bia agus a dhéanann fadhbanna sláinte poiblí níos measa. Mar gheall ar an inoiriúnaitheacht, an mharthanacht agus an fhriotaíocht ard atá ag moscítí i leith modhanna rialaithe, is deacair iad a rialú agus is bagairt leanúnach iad.
Is uirlis ríthábhachtach iad feithidicídí ceimiceacha i rialú mosquitos, go háirithe le linn ráigeanna galair a iompraítear trí mosquitos. Úsáidtear go forleathan cineálacha éagsúla feithidicídí, lena n-áirítear pireatróidigh, orgánafosfáití, agus carbamáití, chun daonraí mosquitos agus tarchur galair a laghdú. Mar sin féin, tá imní thromchúiseach comhshaoil agus sláinte poiblí mar thoradh ar úsáid fhorleathan agus fhadtéarmach na gceimiceán seo, lena n-áirítear cur isteach ar an éiceachóras, éifeachtaí díobhálacha ar speicis nach spriocdhírithe iad, agus forbairt thapa ar fhriotaíocht feithidicídí i ndaonraí mosquitos.11,12,13,14Laghdaíonn an fhriotaíocht seo go suntasach éifeachtacht go leor feithidicídí traidisiúnta, rud a aibhsíonn an gá práinneach atá le réitigh cheimiceacha nuálacha le meicníochtaí gníomhaíochta nua chun dul i ngleic go héifeachtach leis na bagairtí atá ag teacht chun cinn.11,12,13,14Chun aghaidh a thabhairt ar na dúshláin thromchúiseacha seo, tá taighdeoirí ag casadh ar straitéisí malartacha amhail bithrialú, innealtóireacht ghéiniteach, agus bainistíocht chomhtháite veicteoirí (IVM). Léiríonn na cineálacha cur chuige seo gealladh fúthu maidir le rialú inbhuanaithe, fadtéarmach ar mhoscítí. Mar sin féin, le linn eipidéimí agus éigeandálaí, tá modhanna ceimiceacha fós ríthábhachtach chun freagairt thapa a thabhairt.
Is comhdhúile heitreaciclacha tábhachtacha ina bhfuil nítrigin iad alcalóidigh isoquinoline atá scaipthe go forleathan i ríocht na bplandaí, lena n-áirítear teaghlaigh ar nós Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, agus Menispermaceae.30 Dheimhnigh staidéir roimhe seo go bhfuil gníomhaíochtaí bitheolaíocha agus gnéithe struchtúracha éagsúla ag alcalóidigh isoquinoline, lena n-áirítear éifeachtaí feithidicídeacha, frithdhiaibéiteacha, frith-meall, frithfhungach, frith-athlastacha, frithbhaictéaracha, frithsheadánacha, frithocsaídeacha, frithvíreasacha, agus néarchosanta.
Sa staidéar seo, bhí luachanna χ² do na comhdhúile uile faoi bhun na tairsí criticiúla, agus bhí luachanna p os cionn 0.05. Deimhníonn na torthaí seo iontaofacht na meastachán LC₅₀ agus léiríonn siad gur féidir le hathchéimniú dóchúil cur síos éifeachtach a dhéanamh ar an ngaol dáileog-freagartha a breathnaíodh. Dá bhrí sin, tá luachanna LC₅₀ agus innéacsanna tocsaineachta (TIanna) a ríomhtar bunaithe ar an gcomhdhúil is gníomhaí (1a) an-iontaofa agus oiriúnach chun éifeachtaí tocsaineolaíocha a chur i gcomparáid.
Chun meastóireacht a dhéanamh ar idirghníomhaíochtaí 12 dhíorthach tiaféin-isoquinolinone nua-shintéisithe agus a réamhtheachtaí 1a le dhá phríomhsprioc néarónach mosquito - aicéitilcholinesterase (AChE) agus an gabhdóir aicéitilcholine nicitineach (nAChR) - rinneamar samhaltú dugaireachta móilíneach. Roghnaíodh na spriocanna seo bunaithe ar chomharthaí néarthocsaineacha a breathnaíodh in aistí báis larbhaí, rud a léiríonn comharthaíocht néarónach lagaithe. Ina theannta sin, tacaíonn cosúlacht struchtúrach na gcomhdhúl seo le horgánafosfáití agus neoinicatinóidigh tuilleadh leis an rogha is fearr de na spriocanna seo, toisc go bhfeidhmíonn orgánafosfáití agus neoinicatinóidigh a n-éifeachtaí tocsaineacha trí AChE a chosc agus nAChR a ghníomhachtú, faoi seach.
Ina theannta sin, idirghníomhaíonn roinnt comhdhúile (lena n-áirítear 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, agus 7) le SER280. Tá iarmhair SER280 páirteach i múnlú comhréireachtaí struchtúr criostail agus tá siad caomhnaithe i gcomhréireacht athdhópáilte BT7. Leagann an éagsúlacht seo de mhodhanna idirghníomhaíochta béim ar inoiriúnaitheacht na gcomhdhúl seo sa láithreán gníomhach, agus SER280 agus GLU359 ag feidhmiú mar láithreáin ancaire oiriúnaitheacha faoi choinníollacha dugaireachta. Tacaíonn na hidirghníomhaíochtaí minic a breathnaíodh idir díorthaigh shintéiseacha agus iarmhair thábhachtacha amhail GLU359 agus SER280, ar comhpháirteanna iad den triantán catalaíoch SER-HIS-GLU aitheanta in aicéitilcholinesteráis dhaonna (AChE), leis an hipitéis go bhféadfadh na comhdhúile seo éifeachtaí coisctheacha cumhachtacha a imirt ar AChE trí cheangal le láithreáin atá tábhachtach ó thaobh catalaíoch de.29,61,64
Is suntasach gur léirigh comhdhúil 6 agus a réamhtheachtaí 1a an ghníomhaíocht ba chumhachtaí i gcoinne larbhaí sa bhith-asáil, agus na luachanna LC₅₀ is ísle á dtaispeáint acu i measc na gcomhdhúl sa tsraith. Ag an leibhéal móilíneach, taispeánann comhdhúil 6 idirghníomhaíocht chriticiúil le clóirpirifos ag suíomh GLU359, agus forluíonn comhdhúil 1a le BT7 ath-dópáilte trí nasc hidrigine le SER280. Tá GLU359 agus SER280 araon i láthair sa chomhréireacht cheangailteach criostalagrafach bhunaidh de BT7 agus is comhpháirteanna iad den thríphléad catalaíoch caomhnaithe d'aicéitilcholinesterase (SER–HIS–GLU), rud a aibhsíonn tábhacht fheidhmiúil na n-idirghníomhaíochtaí seo maidir le gníomhaíocht choscach na gcomhdhúl a chothabháil (Fíor 10).
Tugann an chosúlacht a breathnaíodh i láithreáin cheangailteach idir díorthaigh BT7 (lena n-áirítear BT7 dúchasach agus athdhéanta) agus clóirpirifos, go háirithe ag iarmhair atá ríthábhachtach don ghníomhaíocht chatalaíoch, le fios go láidir go bhfuil meicníocht choiteann chosc idir na comhdhúile seo. Tríd is tríd, dearbhaíonn na torthaí seo an cumas suntasach atá ag díorthaigh thioifeine-isoquinolinone mar choscóirí aicéitilcholinesterase an-chumhachtach mar gheall ar a n-idirghníomhaíochtaí caomhnaithe agus bitheolaíocha ábhartha.
Deimhníonn comhghaol láidir idir torthaí na dugaireachta móilíneacha agus torthaí an bhithmheastacháin larbhaí a thuilleadh gurb iad acetylcholinesterase (AChE) agus an gabhdóir nicotinic acetylcholine (nAChR) príomhspriocanna néarthocsaineacha na ndíorthach thiofeine-isoquinolinone sintéisithe. Cé go soláthraíonn na torthaí dugaireachta faisnéis thábhachtach maidir le gaolmhaireacht gabhdóra-ligand, ba cheart a aithint nach leor fuinneamh ceangailteach ina aonar chun éifeachtúlacht feithidicídeach in vivo a mhíniú go hiomlán. D’fhéadfadh difríochtaí i luachanna LC₅₀ idir comhdhúile a bhfuil tréithe dugaireachta comhchosúla acu a bheith mar gheall ar fhachtóirí amhail cobhsaíocht meitibileach, ionsú, bith-infhaighteacht, agus dáileadh i bhfeithidí.⁶⁰,⁶⁴Mar sin féin, tacaíonn an dearadh struchtúrach réasúnach, an gaolmhaireacht ard gabhdóra a insamhladh trí insamhladh ríomhaire, agus an ghníomhaíocht bhitheolaíoch chumhachtach go láidir leis an tuairim gurb iad AChE agus nAChRs príomh-idirghabhálaithe na néarthocsaineachta a breathnaíodh.
Mar fhocal scoir, tá eilimintí struchtúracha agus feidhmiúla tábhachtacha ag na hibridí tióifein-isoquinolinóin sintéisithe atá comhoiriúnach den chuid is mó le feithidicídí néarghníomhacha aitheanta. Léiríonn a gcumas ceangal go héifeachtúil le gabhdóirí aicéitilcholinesteráise (AChE) agus aicéitilchoilín nicotineach (nAChRanna) trí mheicníochtaí idirghníomhaíochta comhlántacha a gcumas mar fheithidicídí dé-spriocdhírithe. Ní hamháin go bhfeabhsaíonn an dé-mheicníocht seo éifeachtúlacht feithidicídeach ach soláthraíonn sí straitéis gheallmhar freisin chun meicníochtaí frithsheasmhachta atá ann cheana a shárú, rud a fhágann gur iarrthóirí geallmhara iad na comhdhúile seo le haghaidh forbairt gníomhairí rialaithe mosquito den chéad ghlúin eile.
Úsáidtear insamhaltaí dinimice móilíneacha (MD) chun torthaí dugaireachta móilíneacha a bhailíochtú agus a leathnú, rud a sholáthraíonn measúnú níos réadúla agus níos spleáiche ar am ar idirghníomhaíochtaí ligand-sprioc faoi dhálaí fiseolaíocha réadúla. Cé gur féidir le dugaireacht mhóilíneach faisnéis réamhluachmhar luachmhar a sholáthar maidir le suíomhanna agus gaolmhaireachtaí ceangailteach féideartha, is samhail statach í agus ní féidir léi solúbthacht gabhdóra, dinimic tuaslagóra, ná luaineachtaí ama in idirghníomhaíochtaí móilíneacha a chur san áireamh. Dá bhrí sin, is modh comhlántach tábhachtach iad insamhaltaí MD chun cobhsaíocht chasta, stóinseacht idirghníomhaíochta, agus athruithe comhréire i ligand agus próitéiní a mheas le himeacht ama.60,62,71
Bunaithe ar a n-airíonna ceangailteach níos fearr le haicéitilcholinesterase (AChE) i gcomparáid leis an ngabhdóir aicéitilcholine nicitineach (nAChR), roghnaíomar an mhóilín tuismitheora 1a (leis an luach LC₅₀ is ísle) agus an chomhdhúil tiaféin-isocuinílín 6 is gníomhaí le haghaidh insamhaltaí dinimice móilíneacha (MD). Ba é an sprioc a mheas an raibh a gcruth ceangailteach i suíomh gníomhach AChE cobhsaí thar 100 ns d'insamhalta agus a n-iompar ceangailteach a chur i gcomparáid le clóirpirifos agus an coscaire comhchriostalaithe AChE athfhillteach BT7.
Áiríodh ar insamhaltaí dinimice móilíneacha diall fréimhe meánchearnógach (RMSD) chun cobhsaíocht fhoriomlán an choimpléasc a mheas; diall fréimhe meánchearnógach luaineachtaí (RMSF) chun solúbthacht iarmhair a staidéar; agus anailís idirghníomhaíochta ligand-glacthóra chun cobhsaíocht na mbannaí hidrigine, na dteagmhálacha hidreafóbach, agus na n-idirghníomhaíochtaí ianacha a chinneadh (Sonraí Forlíontacha). Cé gur fhan luachanna RMSD agus RMSF do na ligand uile laistigh de raon cobhsaí, rud a léiríonn nach raibh aon athruithe suntasacha comhréireacha sa choimpléasc AChE-ligand (Fíor 12), ní leor na paraiméadair seo leo féin chun na difríochtaí i mais cheangailteach idir na comhdhúile a mhíniú go hiomlán.
Am poist: 15 Nollaig 2025